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文章来源:高凌风   发布时间:2020-11-26 21:54:58

亚博APP下载不过 ,人民日报人工智亚博APP下载能是一个它颇有斩获的市场

谈粉台履降价不是开发商愿意看到的现象按照30多位河南房企掌门人和一线房企在豫当家人的观点,丝集降价促销可能带来的后果有四 :丝集第一,会使得已购房者的资产缩水,可能导致部分人出现过激的维权行为,不利于社会稳定亚博APP下载

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但在市场博弈中,资追责推这种“攻守同盟”并不容易真正建立率先降价者往往会赢得更好的市场反应,星平后来者则会陷入被动因此,进账在上述会议上,胡葆森和张亚博APP下载敬国均做出“不带头降价”的表态根据易居克而瑞数据 ,目透明作为河南省房地产第一方阵的与会副会长企业,目透明2019年销售总额占全省销售额56.4%,其中,建业累计销售1017.5亿元,正商累计销售510.6亿元,仅这两家房企销售额就占全省销售额的16.9%当前的房地产市场,人民日报是否已经到了“非降价不可”的程度?前述北京房企人士认为,人民日报总体来看,上市房企的表内债务规模并不高,但由于“三条红线”政策较为严厉,“踩线”的企业仍然不在少数

加之近期不少城市启动新一轮调控加码,谈粉台履房企便倾向于提高周转节奏,快速出货但具体到城市来看,丝集情况仍然会存在不同自此,资追责推一种新的药物类别——抗抑郁药——诞生了

早期的抗抑郁药物多为三环类抗抑郁药(Tricyclicantidepressants,星平TCAs)这类药物最早正是由抗结核药物改造而来,进账其核心结构为一个七元杂环,两边各连接一个苯环它可以抑制突触前膜对去甲肾上腺素(NA)和五羟色胺(5-HT)的再摄取,目透明增加二者在突触间隙中的浓度 ,目透明以延长它们作用于相应受体的时间,从而发挥抗抑郁作用三环类的代表药物有丙咪嗪、人民日报阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明 、去甲替林 、普罗替林等(图2)

其中阿米替林对伴失眠的抑郁患者疗效较好;丙咪嗪对内源性抑郁症、更年期抑郁症患者更为理想,对精神病的抑郁症状效果较差;而氯丙咪嗪是治疗强迫症的首选药物,同时也是美国FDA批准的治疗强迫症的药物之一;多塞平则对各类焦虑抑郁状态效果较好图2

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常见的三环类抗抑郁药(Tricyclicantidepressants,TCAs)三环类药物虽然被证实具有抗抑郁的效果,但也具有较为明显的毒副作用例如,治疗安全窗小 ,有严重的心脏毒性,有抗胆碱作用(表现为口干 、便秘、视物模糊、嗜睡、体重增加等),会引起体位性低血压等因此,科学家们一直致力于研发毒副作用更小、疗效更好的药物生理学发展指明新方向药物的发展离不开生理学研究的推动

早期分析抑郁症病人的尸检样本时 ,科学家们就已经发现,在自杀死亡的抑郁症病人后脑中,5-羟色胺(5-HT)和其代谢物5-羟基-吲哚乙酸(5-HIAA)的水平要比突发性死亡或心肌梗死病人低得多,这是否意味着人体内5-HT水平可能与抑郁症有关?1969年,一本名为《神经组织的结构和功能》(TheStructureandFunctionofNervousTissue,VolumeIII:BiochemistryandDisease)的书出版,书中详细介绍了当时中枢神经生理学的“最新”知识,详细阐述了5-HT在人体内的合成、储存、释放 、分解和再摄取的过程,这些过程符合5-HT作为神经递质的标准同时,药理学也有证据证明 ,与NA相似,5-HT与抑郁症的病理密切相关受此启发,科学家们转而开始寻找毒性较小的单胺递质再摄取抑制剂 ,期望通过特定地抑制5-HT的再摄取来改善抑郁症状现在我们知道,5-羟色胺(5-HT)也称作血清素(Serotonin),是一种单胺类神经递质

同属于这个家族的还有多巴胺(Dopamine,简称“DA”)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,简称“NE”或“NA”)等等,这些神经递质都能在神经元中合成,并能介导神经信号传递,因此也与人类的情绪调节有关随着生物学科的发展,现代设计新药往往基于已经确定的作用靶标,借助于强大的计算机辅助功能,来设计合成有作用的先导化合物

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而回到1960年代,在当时生理学水平有限的情况下 ,科学家们能从抑郁症病人尸检样本分析中,敏锐地观察到5-HT水平与抑郁症的关联,并开创性地提出“选择性再摄取抑制剂”的概念,在当时确实是了不起的成就何为再摄取抑制剂?5-HT在突触前神经元细胞中合成,释放进入突触间隙 ,与突触后神经元上的受体家族结合,进而介导神经信号传递

亚博APP下载在此过程中 ,突触前神经元上的再摄取泵会将一部分游离的5-HT再次摄取,导致5-HT浓度降低SSRIs正是通过抑制再摄取泵来发挥作用,它使得突触间隙的5-HT浓度升高相似的作用原理,三环类抗抑郁药可以同时抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取,不具有选择性;而氟西汀则只选择性抑制5-HT的再吸收,并不影响多巴胺与去甲肾上腺素的生理作用,这也是它的优势之一亚博APP下载图35-HT及SSRIs的作用机制[7]不如人意的结构改造1970年,礼来的药物化学家BryanMolloy和药理学家RobertRathburn开始合作,目的是开发一种新型抗抑郁药物,既能够保留三环类抗抑郁药物(TCAs)的治疗活性,又能够克服TCAs的心脏毒性和抗胆碱能作用基于早期TCAs研究的基础 ,他们采取了药物诱导的小鼠体温降低模型对药物进行筛选 ,发现苯海拉明(Diphenhydramine)和其它一些抗组胺类药物也达到了和TCAs相同的效果

瑞典哥德堡大学(UniversityofGoteborg)的ArvidCarlsson和同事们则观察到,苯海拉明除了拮抗组胺受体外,还能抑制单胺摄取,后者意味着它在治疗抑郁症方面可能会有效果基于上述发现,Molloy对苯海拉明进行结构改造及优化 ,合成了许多类似物

在第一轮改造时 ,他们保持了含有N-甲基乙基胺的侧链不变 ,将苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺结构演变为苯氧基苯胺母核,设计合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物,并在Rathbun实验室对这批新合成的分子进行药理测试,发现化合物LY94939(又称Nisoxetine,汉译“尼索西汀”)具有与TCAs类抗抑郁药物相同活性而之后的体外靶点活性测试表明,尼索西汀与地昔帕明一样,对去甲肾上腺素有再摄取抑制作用,而对5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的再摄取抑制作用则微弱很多

因此,科学家们继续探索,试图找到可以针对5-HT进行抑制的药物分子然而,这样的探索并不被看好,甚至受到了多方阻挠

例如 ,一位中枢神经系统研究方面的学术专家,在每季度访问礼来公司时,都劝他们打消追求单胺摄取选择性抑制剂的念头,因为当时其他科学家的观点是,增强5-HT的再摄取不仅无法治疗抑郁症,反而可能会导致抑郁但研究团队没有放弃,幸亏有礼来CNS(CentralNervousSystem)研究委员会顾问Slater的支持,这个项目总算没有中断氟西汀 :纤毫之差我们必须知道的一个事实是 ,药物化学是一门非常精妙的学科,即使只有细微的结构差别,两个分子的药效也会有很大区别在这个项目中,结构的细微变化也会改变分子对不同神经递质的选择

亚博APP下载1971年,另一位推动氟西汀诞生的重要人物——DavidTWong——加入了研究团队

Wong出生于中国香港,是当时著名的生物化学家 ,过去的科研经历让他十分熟悉5-HT对情绪调节的作用在他的鼓励下,研究小组又设计合成了第二批50多个化合物,并将这两批化合物再次进行筛选,以寻找可能选择性抑制5-HT再摄取的分子

研究小组对这两批化合物重新进行了体外5-HT、NA、DA再摄取抑制活性测试,发现化合物LY82816(氟西汀的草酸盐形态)对5-HT再摄取表现出了非常好的选择性其实,氟西汀与同一系列的化合物结构差别非常小

亚博APP下载下图(图4)是这类化合物的构效关系总结,我们可以看出,3-苯氧苯丙氨基化合物中2个苯环均无取代时,其对5-HT和NA的再摄取抑制活性(Ki)分别为102nM和200nM而在苯氧基对位引入三氟甲基(即氟西汀)后 ,对5-HT再摄取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM)不仅如此,正如上文所提到的,氟西汀还具有较强的靶点选择性,这意味着,氟西汀在抑制5-HT再摄取的同时,不会干扰其他神经递质的正常功能图4

改造过程中系列化合物的构效关系重建动物模型谁知,与尼索西汀不同,氟西汀在药物诱导的小鼠体温降低模型中竟然没有显示出活性!原来,这一时期普遍采用的抗抑郁症研究的动物模型是建立在早期三环类抗抑郁药的基础上的,因而特别适用于抑制去甲肾上腺素(NA)再摄取类药物,但对氟西汀却无法显示出显著的体内活性当务之急 ,研究者需要建立5-HT在体内的再摄取抑制模型

经过不断摸索 ,Wong等科学家们建立了三种新的模型来评估氟西汀的抗抑郁活性这三种动物模型分别是,小鼠强迫游泳实验(Forcedswimtest);习得性无助模型(learninghelpless)和嗅球切除模型(Olfactorybulbectomy)

亚博APP下载在这三种模型中,氟西汀都表现出了良好的效果,最终使大家认可了氟西汀在此之后,这三种模型得到了广泛使用

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